一、研究背景

腫瘤免疫治療，尤其是針對PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑，已成為多種癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。然而，免疫治療的響應(yīng)率仍然有限，僅約15%至25%的患者對治療有積極反應(yīng)。因此，深入理解免疫檢查點通路的調(diào)控機制，以及腫瘤代謝對免疫微環(huán)境的影響，對于提高免疫治療的療效至關(guān)重要。PD-L1作為免疫檢查點蛋白，其表達(dá)水平是預(yù)測PD-1/PD-L1抑制劑療效的關(guān)鍵生物標(biāo)志物。然而，約30%的PD-L1高表達(dá)黑色素瘤患者對免疫治療無響應(yīng)，提示 蛋白翻譯后修飾（PTMs） 可能影響PD-L1的功能穩(wěn)定性。在已知的PTMs（如磷酸化、泛素化）中， 琥珀?；⊿uccinylation） 作為新型代謝相關(guān)修飾，其作用機制尚未明確。

黑色素瘤作為一種惡性程度較高的皮膚腫瘤，對傳統(tǒng)的化療和放療不敏感。免疫治療在黑色素瘤的治療中展現(xiàn)出了顯著的優(yōu)勢，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)。因此，深入研究黑色素瘤中腫瘤免疫逃逸的分子機制，尋找新的治療靶點，對于改善黑色素瘤患者的預(yù)后具有重要意義。不久前《Nature genetics》一篇文獻(xiàn)聚焦于 PD-L1 的琥珀?；揎椩诤谏亓隹鼓[瘤免疫反應(yīng)中的作用，為黑色素瘤的免疫治療提供了新的思路和潛在靶點。

二、研究方法及相關(guān)發(fā)現(xiàn)

線粒體代謝與抗腫瘤免疫

研究者分析了接受免疫治療的黑色素瘤患者的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)三羧酸循環(huán)（TCA cycle）和氧化磷酸化（OXPHOS）途徑的高表達(dá)與更好的預(yù)后和免疫治療反應(yīng)相關(guān)。這些途徑中的關(guān)鍵酶（如OGDH、SCS和SDH）在免疫治療反應(yīng)者中表達(dá)豐富，且與更好的預(yù)后相關(guān)。

在小鼠模型中，研究者發(fā)現(xiàn)，給予琥珀酸（DES）和α-酮戊二酸（DMK）處理可以顯著抑制黑色素瘤、結(jié)腸癌和肺癌的腫瘤生長，并延長生存期。這種效應(yīng)主要依賴于CD8+ T細(xì)胞的激活，而與巨噬細(xì)胞的極化無關(guān)。

琥珀酰輔酶A（Succinyl-CoA）的作用

研究進(jìn)一步揭示了琥珀酰輔酶A（Succinyl-CoA）在抗腫瘤免疫中的關(guān)鍵作用。Succinyl-CoA通過琥珀酰化修飾PD-L1，促進(jìn)其降解，從而增強CD8+ T細(xì)胞的活性。實驗顯示，Succinyl-CoA水平的升高與PD-L1的琥珀?；徒到獬收嚓P(guān)。

CPT1A作為琥珀酰轉(zhuǎn)移酶的作用

研究者發(fā)現(xiàn)，CPT1A（肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A）是一種琥珀酰轉(zhuǎn)移酶，能夠調(diào)節(jié)PD-L1的琥珀?；PT1A的激活可以通過琥珀?；揎桺D-L1，促進(jìn)其降解，從而增強抗腫瘤免疫。此外，CPT1A的表達(dá)水平與PD-1單克隆抗體的療效呈負(fù)相關(guān)，表明其可能作為預(yù)測免疫治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。

三、探索 PD-L1 琥珀?；年P(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

精準(zhǔn)定位琥珀?；稽c

研究團隊運用高分辨率質(zhì)譜技術(shù)，剖析黑色素瘤細(xì)胞系中的 PD-L1，識別出多個琥珀酰化位點，其中胞內(nèi)段賴氨酸殘基 K162 尤為關(guān)鍵。為驗證，構(gòu)建不同琥珀?；稽c突變體，將野生型與突變型 PD-L1 分別轉(zhuǎn)染至黑色素瘤細(xì)胞，通過免疫印跡及琥珀酰化特異性抗體檢測，明確僅野生型可發(fā)生琥珀?；?，為后續(xù)研究奠定基礎(chǔ)。

琥珀?；鰪?nbsp;PD-L1 穩(wěn)定性

為探究影響，研究人員用蛋白質(zhì)合成抑制劑環(huán)己酰亞胺（CHX）處理細(xì)胞，不同時間點收集裂解液檢測 PD-L1 表達(dá)。結(jié)果表明，野生型 PD-L1 在 CHX 處理后降解慢，證實琥珀?；鰪娖浞€(wěn)定性。深入研究發(fā)現(xiàn)，琥珀?；?PD-L1 能招募 E3 泛素連接酶 ITCH，ITCH 與 PD-L1 結(jié)合阻斷泛素化降解途徑，延長其半衰期。

促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸

研究從體外、體內(nèi)兩方面探究 PD-L1 琥珀酰化對腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的作用。體外將過表達(dá)野生型或突變型 PD-L1 的黑色素瘤細(xì)胞與活化 T 細(xì)胞共培養(yǎng)，野生型可顯著抑制 T 細(xì)胞增殖及殺傷活性，突變型則無此效。體內(nèi)構(gòu)建小鼠黑色素瘤移植瘤模型，接種過表達(dá)野生型 PD-L1 腫瘤細(xì)胞的小鼠，腫瘤生長快，CD8+T 細(xì)胞浸潤少且活性低；接種突變型的小鼠情況相反，證實其助力腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。

營造免疫抑制腫瘤微環(huán)境

研究人員利用流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)，野生型 PD-L1 過表達(dá)的黑色素瘤小鼠腫瘤組織中，髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）比例大幅上升，樹突狀細(xì)胞（DCs）成熟受抑。進(jìn)一步研究揭示，PD-L1 琥珀?；险{(diào)腫瘤細(xì)胞分泌趨化因子 CCL2，招募更多 MDSCs 并抑制 DCs 成熟，營造免疫抑制微環(huán)境。

開發(fā)靶向治療新策略

基于上述研究，研究人員設(shè)計出特異性抑制 PD-L1 與 ITCH 相互作用、阻斷 PD-L1 琥珀?；男》肿踊衔铩ｓw外實驗顯示，該化合物降低 PD-L1 蛋白穩(wěn)定性，增強 T 細(xì)胞對黑色素瘤細(xì)胞的殺傷活性；體內(nèi)實驗中，荷瘤小鼠使用后腫瘤生長受抑制，腫瘤組織中 CD8+T 細(xì)胞增多，MDSCs 減少，DCs 成熟度提升，有望成為黑色素瘤免疫治療新策略。

四、研究亮點與創(chuàng)新點

開拓新領(lǐng)域：首次揭示 PD-L1 琥珀?；谀[瘤免疫中的作用

在該研究之前，雖然對 PD-1/PD-L1 通路的研究已較為廣泛，但關(guān)于 PD-L1 蛋白的琥珀?；揎椉捌湓谀[瘤免疫中的功能完全未知。本文首次發(fā)現(xiàn)并證實了 PD-L1 的琥珀?；揎椖軌蛟鰪娖涞鞍追€(wěn)定性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，為腫瘤免疫逃逸機制的研究開拓了全新的領(lǐng)域，填補了該領(lǐng)域的空白。

闡明新機制：明確 PD-L1 琥珀?；揎椀恼{(diào)控網(wǎng)絡(luò)

研究詳細(xì)闡述了 PD-L1 琥珀?；揎椀恼{(diào)控機制，即琥珀?；?PD-L1 通過招募 ITCH 抑制自身的泛素化降解途徑。同時，發(fā)現(xiàn) PD-L1 琥珀?；軌蛲ㄟ^調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的組成和功能，營造有利于腫瘤生長的免疫抑制微環(huán)境。這些機制的明確為進(jìn)一步開發(fā)靶向 PD-L1 琥珀酰化的治療策略提供了堅實的理論基礎(chǔ)。

探索新策略：提出靶向 PD-L1 琥珀酰化的治療新途徑

基于對 PD-L1 琥珀酰化修飾功能和機制的深入研究，研究團隊成功設(shè)計并驗證了一種靶向 PD-L1 琥珀酰化的小分子化合物，該化合物在體內(nèi)外實驗中均顯示出良好的抗腫瘤效果。這為黑色素瘤以及其他可能存在類似機制的腫瘤的免疫治療提供了新的潛在治療靶點和策略，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化價值。

五、臨床指導(dǎo)意義

1.優(yōu)化免疫治療方案：目前黑色素瘤免疫治療面臨患者無應(yīng)答或耐藥問題。此研究發(fā)現(xiàn) PD-L1 琥珀?；鰪娔[瘤細(xì)胞免疫逃逸能力，提示臨床醫(yī)生可考慮將抑制 PD-L1 琥珀?；鳛樾掳悬c。例如，文中設(shè)計的小分子化合物能阻斷 PD-L1 琥珀?；隗w內(nèi)外實驗中均增強 T 細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷活性。未來臨床治療中，可嘗試將該類靶向藥物與現(xiàn)有的 PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用，或通過激活CPT1A來增強PD-L1的降解，有望提高黑色素瘤患者對免疫治療的響應(yīng)率，改善治療效果。

2.輔助患者分層與精準(zhǔn)治療：通過檢測黑色素瘤患者腫瘤組織中 PD-L1 的琥珀酰化水平，臨床醫(yī)生可以對患者進(jìn)行分層。對于 PD-L1 琥珀?；礁叩幕颊撸蓛?yōu)先選擇針對該修飾的靶向治療方案，或調(diào)整免疫治療藥物的劑量和使用方式，實現(xiàn)精準(zhǔn)治療。這有助于避免對部分患者無效治療，減少不必要的醫(yī)療支出和藥物副作用，提高患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。

3.預(yù)測疾病預(yù)后：PD-L1 琥珀?；c腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的變化相關(guān)，如髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）增多和樹突狀細(xì)胞（DCs）成熟受抑制，這些變化影響腫瘤的生長和免疫逃逸。臨床醫(yī)生可將 PD-L1 琥珀?；癄顟B(tài)作為一個新的預(yù)后指標(biāo)。若患者腫瘤組織中 PD-L1 琥珀?；潭雀撸赡茴A(yù)示著腫瘤微環(huán)境更傾向于免疫抑制，患者預(yù)后相對較差，從而指導(dǎo)醫(yī)生對患者進(jìn)行更密切的監(jiān)測和更積極的干預(yù)。

4.代謝干預(yù)的臨床應(yīng)用：研究還發(fā)現(xiàn)，通過補充α-酮戊二酸（DMK）或琥珀酸（DES）可以顯著提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)琥珀酰輔酶A水平，并通過溶酶體途徑加速PD-L1降解。這種代謝干預(yù)策略不僅在黑色素瘤中有效，還可能適用于其他依賴代謝重編程的實體瘤，如肺癌和結(jié)直腸癌。

5. 推動新治療藥物研發(fā)：該研究揭示了 PD-L1 琥珀酰化的調(diào)控機制，即琥珀?；?PD-L1 招募 ITCH 抑制自身泛素化降解。這為藥物研發(fā)提供了明確的分子機制基礎(chǔ)，制藥公司可基于此開發(fā)更多特異性靶向 PD-L1 琥珀酰化過程的藥物，豐富黑色素瘤乃至其他腫瘤類型的治療藥物庫，推動腫瘤治療藥物的創(chuàng)新發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：Liang L, et al. Alterations in PD-L1 succinylation shape anti-tumor immune responses in melanoma. Nat Genet. 2025 Mar;57(3):680-693. 

來源于【生信人】

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