癌癥代謝重編程與免疫逃逸之間的關系是癌癥進展中的關鍵機制之一。腫瘤細胞通過代謝重編程獲得生存和增殖的優(yōu)勢，同時影響腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫細胞功能，從而促進免疫逃逸。越來越多的證據(jù)表明，惡性細胞的代謝重編程不僅為其提供了優(yōu)越的增殖能力和對不良微環(huán)境條件的適應性，還幫助其逃避天然和治療誘導的抗癌免疫監(jiān)視。

2024年4月發(fā)表在《Nature Reviews Immunology》（IF:67.7）名為：“Cancer cell metabolism in tumor-targeting immunity”的研究文章，這項研究介紹了癌細胞代謝重編程如何支持腫瘤進展，并影響天然和治療驅動的抗癌免疫監(jiān)視。

圖 1：Glucose, lactate, and intermediate metabolism in anticancer immunity

該研究展示了癌細胞的生物能量代謝，特別是增加的葡萄糖攝取和大量乳酸分泌以及TCA循環(huán)的改變如何對免疫學腫瘤微環(huán)境（TME）產生重大影響。包括癌細胞通過NF-κB依賴性上調PD-L1、分泌招募MDSCs的細胞因子（如GM-CSF和M-CSF）以及減少CTLs招募和促炎趨化因子CXCL10的釋放。同時，微環(huán)境中的乳酸限制了CTLs和NK細胞的增殖和激活，同時促進了TREGs和TAMs的招募和免疫抑制功能。

圖 2：Fatty acid and eicosanoid metabolism on anticancer immunity

該研究描述了癌細胞如何增加從腫瘤微環(huán)境中攝取脂肪酸和內源性脂肪酸合成，這對CTLs和DCs產生免疫調節(jié)效應。包括增加癌細胞表面的MHC Class I表達，提高CD47表達以限制巨噬細胞的吞噬攝取，以及抑制免疫原性細胞死亡（ICD）以防止DCs的顯著激活。此外，高濃度的FAs在TME中對CTLs和DCs有直接的免疫抑制作用，并增加TREGs介導的免疫抑制。最后，癌細胞可以將儲存在脂滴中的FAs轉化為免疫抑制性的環(huán)氧合酶，如前列腺素E2（PGE2）。

圖 3：Nucleotide and amino acid metabolism in anticancer immunity

該研究展示了尿素循環(huán)的改變如何促進癌細胞免疫原性，通過促進腫瘤相關抗原（TAA）的表達。在免疫原性細胞死亡（ICD）的背景下釋放的ATP對髓樣細胞具有強大的趨化和免疫刺激效應，但當細胞外ATP被CD39和CD73轉化為免疫抑制性腺苷時，這種效應被積極抵消。增加的谷氨酰胺代謝促進了免疫抑制性腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）和骨髓源抑制細胞（MDSCs）的積累，通過促進CD47和IDO1上調。癌細胞攝取蛋氨酸促進CTLs的耗竭，通過5-甲基硫腺苷（MTA）和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）抑制cGAS的I型干擾素（IFN）分泌。IDO1介導的色氨酸降解導致免疫抑制性代謝產物的積累，包括犬尿氨酸。最后，賴氨酸通過組蛋白H4賴氨酸克羅?；种瓢┘毎a生I型IFN。

此外，該文章還針對以下幾點做了詳細論述：

①葡萄糖、乳酸和TCA循環(huán)：描述了癌細胞如何通過糖酵解和TCA循環(huán)的改變來滿足能量需求，并影響腫瘤靶向免疫。

②脂質代謝：討論了癌細胞如何依賴增強的脂質代謝來支持其增殖，并影響腫瘤靶向免疫反應。

③其他代謝途徑：介紹了除了糖和脂質代謝之外，其他代謝途徑（如核苷酸和氨基酸代謝）如何影響抗癌免疫監(jiān)視。

④靶向代謝癌癥脆弱性以恢復免疫監(jiān)視：討論了通過靶向癌細胞代謝來恢復癌癥免疫監(jiān)視的潛力，并列舉了一些正在臨床評估中的小分子和單克隆抗體。

總的來說，癌癥細胞代謝是恢復免疫監(jiān)視并使免疫冷腫瘤轉化為對免疫療法有反應的熱病變的有前途的靶點。盡管在臨床轉化過程中存在挑戰(zhàn)，但針對癌癥細胞代謝的療法可能為增強抗癌免疫提供新的機會。

來源于【生信人】

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