膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）仍然是侵襲性最強(qiáng)、致死率最高的成人腦腫瘤，給患者的生存帶來了巨大挑戰(zhàn)。本綜述全面探討了 GBM 的分子和遺傳結(jié)構(gòu)，重點關(guān)注表皮生長因子受體 (EGFR)、血小板衍生生長因子受體 (PDGFR) 和 PI3K/ AKT/mTOR 通路等對腫瘤發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要的關(guān)鍵致癌因素。我們深入研究了表觀遺傳學(xué)改變（包括 DNA 甲基化和組蛋白修飾）在驅(qū)動耐藥性和腫瘤演變中的作用。眾所周知，腫瘤微環(huán)境在免疫逃避中起著關(guān)鍵作用，與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞、髓源抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞形成了一個免疫抑制龕，維持著 GBM 的生長。免疫療法、溶瘤病毒療法、基于細(xì)胞外囊泡的方法和非編碼 RNA 干預(yù)等新興療法被強(qiáng)調(diào)為破壞 GBM 發(fā)病機(jī)制的有前途的途徑。本綜述還討論了精準(zhǔn)醫(yī)療和創(chuàng)新技術(shù)的進(jìn)展，包括電場療法和局部治療，因為它們具有克服血腦屏障和治療耐藥性的潛力。此外，本綜述還強(qiáng)調(diào)了新陳代謝重編程的重要性，尤其是缺氧驅(qū)動的適應(yīng)性和脂質(zhì)代謝的改變，它們助長了 GBM 的發(fā)展并影響了治療反應(yīng)。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞在腫瘤復(fù)發(fā)和耐藥性中的作用也得到了強(qiáng)調(diào)，突出了靶向治療方法的必要性。通過整合分子靶向、免疫能量學(xué)和技術(shù)進(jìn)步，本綜述概述了改善 GBM 治療效果的多學(xué)科框架。最終，基因、代謝和免疫策略的融合為 GBM 的治療提供了變革性的潛力，為提高患者生存率和生活質(zhì)量鋪平了道路。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的前景和靶向治療之路

圖1 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的前景和靶向治療路徑

圖1中，1.顯示了膠質(zhì)瘤的發(fā)展趨勢，重點是美國膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的發(fā)病率。數(shù)據(jù)來源： Cancer Stat Facts：2014-2020 年美國國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果計劃確定的腦癌和其他神經(jīng)系統(tǒng)癌癥。2. GBM 具有明顯的分子、遺傳和細(xì)胞異質(zhì)性，給準(zhǔn)確診斷和有效治療帶來了巨大障礙。3.利用生物流體生物標(biāo)志物（如液體活檢和循環(huán)生物大分子）以及高清檢測技術(shù)的先進(jìn)診斷方法對于精確檢測至關(guān)重要。4.這些創(chuàng)新技術(shù)正推動著針對 GBM 治療的靶向和更有效療法的發(fā)展。

膠質(zhì)瘤的臨床和分子分級

圖2 膠質(zhì)瘤的臨床和分子分級

圖2膠質(zhì)瘤的分子分類和組織病理學(xué)分級示意圖，以及其細(xì)胞起源和發(fā)展過程。從神經(jīng)干細(xì)胞到神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和膠質(zhì)祖細(xì)胞的發(fā)展脈絡(luò)。嗜酸性星形細(xì)胞瘤（Ⅰ級）通常是局限性和低級別的，而彌漫性星形細(xì)胞瘤（Ⅱ級）、無彈力星形細(xì)胞瘤（Ⅲ級）和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Ⅳ級）則代表惡性和浸潤行為的進(jìn)展階段。頂部面板突出顯示了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子亞型：絨毛膜亞型、神經(jīng)亞型、典型亞型和間質(zhì)亞型，每種亞型都由不同的基因，如 IDH1/2、表皮生長因子受體（EGFR）、p53、PTEN、NF1 和其他基因改變所定義。這些亞型與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的原發(fā)（新發(fā)）或繼發(fā)（從低級別膠質(zhì)瘤發(fā)展而來）起源相關(guān)。這種分類強(qiáng)調(diào)了膠質(zhì)瘤的診斷、預(yù)后和治療決策需要結(jié)合分子和臨床參數(shù)。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的表觀遺傳學(xué)特征及其在發(fā)病機(jī)制中的作用

圖3 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的表觀遺傳學(xué)特征及其在發(fā)病中的作用

圖3 描述了導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）發(fā)展的關(guān)鍵表觀遺傳學(xué)機(jī)制，包括組蛋白修飾、DNA 甲基化、ATRX 突變和 TERT 啟動子突變。組蛋白修飾（如甲基化（Me3）和特定賴氨酸殘基的乙?；ˋc））可調(diào)節(jié)染色質(zhì)的可及性和基因表達(dá)。由 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）催化的 DNA 甲基化進(jìn)一步影響基因的沉默或激活。ATRX 基因突變會破壞負(fù)責(zé) H3.3 沉積的 ATRX-DAXX 復(fù)合物，從而損害染色質(zhì)重塑，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄改變和染色質(zhì)可及性增加。TERT 啟動子突變會導(dǎo)致端粒酶表達(dá)異常，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞永生。

驅(qū)動膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)病機(jī)制的基因改變

圖4 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤GBM發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵致癌基因

圖4說明了導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵致癌基因改變。受體酪氨酸激酶（RTK），如表皮生長因子受體（EGFR）、表皮生長因子受體（PDGFR）、表皮生長因子受體（FGFR）和表皮生長因子受體（VGFR），啟動下游信號級聯(lián)，包括 PI3K/AKT/mTOR 和 RAS/RAF/MEK/ERK 通路。腫瘤抑制因子（如 PTEN、CDKN2A、RB1、p53）的缺失和癌基因（如表皮生長因子受體、MDM2、CDK4/6、TERT、MYB、SOX2、AREG）的過度激活會促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)展、增殖、干細(xì)胞、存活、血管生成和對凋亡的抵抗。DNA 損傷反應(yīng)元件（ATM/ATR-Chk1/Chk2）會被放療和化療（TMZ）激活，但在 GBM 中經(jīng)常被繞過。MYB和SOX2等下游轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子進(jìn)一步增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的可塑性和惡性程度?？傊?，這些改變重塑了腫瘤細(xì)胞表型，推動了 GBM進(jìn)展和耐藥性。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中失調(diào)的分子信號通路和串?dāng)_

圖5 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中失調(diào)的分子信號通路及其串?dāng)_

圖5突出了關(guān)鍵的致癌信號通路及其在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）發(fā)病機(jī)制中的相互關(guān)聯(lián)作用。PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK、p53、NF-κB、JAK/STAT、β-catenin 和 Notch 等失調(diào)通路共同推動了腫瘤的進(jìn)展、生存和抗藥性。由 TNFα/TNFR1 和 IKK 復(fù)合物引發(fā)的 NF-κB 激活整合了炎癥信號，而細(xì)胞因子介導(dǎo)的 JAK/STAT 通路激活則促進(jìn)了生存基因的轉(zhuǎn)錄。Wnt/β-catenin 和 Notch 通路進(jìn)一步支持干性、血管生成和免疫調(diào)節(jié)。這些通路之間的交匯和串?dāng)_導(dǎo)致了 GBM 的復(fù)雜性和侵襲性。

調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)免疫抑制的關(guān)鍵免疫信號通路

圖6 調(diào)控腫瘤相關(guān)免疫抑制的關(guān)鍵免疫信號通路

在巨噬細(xì)胞中，CSF-1 或 IL-34 與 CSF-1 受體結(jié)合，誘導(dǎo)快速二聚化和酪氨酸殘基的自身磷酸化。這種激活通過 PI3K/AKT 和 JAK/STAT 途徑觸發(fā)下游信號，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化?；罨?T 細(xì)胞上表達(dá)的 CTLA-4 與 APC 上的 CD80/CD86 結(jié)合。一旦接合，CTLA-4 信號就會使 TCR 信號成分去磷酸化，從而抑制 CD3 和 ZAP70 的活化，并抑制 RAS 信號通路。CTLA-4 信號會破壞 AKT 磷酸化，對細(xì)胞周期進(jìn)行負(fù)向調(diào)節(jié)，并抑制 NF-κB、AP-1 和 NF-AT 等關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。PD-1 與其配體相互作用，導(dǎo)致其胞質(zhì)尾部的兩個酪氨酸殘基磷酸化。這種磷酸化作用會將 SHP-1 和 SHP-2 募集到 ITSM 矩陣，抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路，降低代謝活性，促進(jìn) T 細(xì)胞衰竭。在 TGF-βR2 配體結(jié)合的情況下，受體通過與 PI3K 亞基的物理相互作用激活并促進(jìn) PI3K 和 AKT 信號傳導(dǎo)。這種級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致 mTOR 激酶激活，從而推動翻譯反應(yīng)。這些信號通路共同誘導(dǎo) IDO1 激活，將色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸，從而通過免疫抑制增強(qiáng)腫瘤的免疫逃避能力。CD39/CD73 通路將細(xì)胞外 ATP 水解為腺苷，這是一種免疫抑制代謝產(chǎn)物。腺苷能阻止幼稚αCD3/CD28刺激的CD8+T細(xì)胞中ZAP70、AKT和ERK1/2的酪氨酸磷酸化，從而影響它們的活化。

用于臨床管理的現(xiàn)有和新興膠質(zhì)母細(xì)胞瘤療法

圖7當(dāng)前及新興膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床管理治療策略

圖7概述了目前用于臨床治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的治療策略。局部治療包括手術(shù)切除、激光間質(zhì)熱療（LITT）和放射治療，旨在通過直接的細(xì)胞毒性作用消除腫瘤組織。腫瘤治療場（TTFs）和定向非旋轉(zhuǎn)電場療法（dnEFTs）可促進(jìn)有絲分裂破壞和細(xì)胞凋亡?；瘜W(xué)干預(yù)包括化療（TMZ）和免疫療法，前者可誘導(dǎo) G2/M 停滯和細(xì)胞凋亡，后者可增強(qiáng) T 細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷力。腫瘤溶解病毒可誘導(dǎo)免疫性細(xì)胞死亡，而多肽、mRNA、病毒載體等治療性疫苗以及基于樹突狀細(xì)胞的平臺可刺激免疫監(jiān)視。聯(lián)合療法利用多種方式同時針對不同的致癌途徑，為克服抗藥性和推進(jìn)個性化 GBM 治療提供了一條前景廣闊的途徑。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療面臨的主要挑戰(zhàn)和未來治療前景

圖8 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的主要挑戰(zhàn)與未來治療前景

圖8重點介紹了神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（GSCs）、耐藥性、血腦屏障（BBB）、代謝重編程和免疫適應(yīng)等關(guān)鍵方面。

1. 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）腫瘤微環(huán)境（TME）是導(dǎo)致耐藥性和疾病進(jìn)展的原因之一。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有自我更新能力和可塑性，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和治療失敗。絨毛膜向間質(zhì)的轉(zhuǎn)化突顯了 GBM 的異質(zhì)性，使治療策略更加復(fù)雜。

2. 耐藥機(jī)制，包括基因突變、表觀遺傳修飾和適應(yīng)性生存途徑，是有效治療的關(guān)鍵障礙。這些機(jī)制使 GBM 細(xì)胞能夠逃避化療、放療和靶向治療。

3. 這項研究凸顯了克服 BBB 的挑戰(zhàn)，BBB 限制了藥物的滲透，并限制了全身療法的療效。前景涉及工程EV介導(dǎo)的藥物遞送、外排泵抑制劑以及改造的周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等策略，以增加治療藥物進(jìn)入腫瘤部位的機(jī)會。

4. 代謝重編程涉及 ATP 生成、脂質(zhì)代謝和糖酵解的改變，它們?yōu)槟[瘤的快速生長提供能量。通過使用線粒體抑制劑、糖酵解調(diào)節(jié)劑和脂質(zhì)代謝干擾物來靶向代謝弱點是一種新興的治療方法。

5. 在 GBM 中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Tregs）和衰竭的 CD8+ T 細(xì)胞（Tex）造成了免疫抑制環(huán)境。免疫治療策略，包括檢查點抑制劑、基于樹突狀細(xì)胞（DC）的疫苗和巨噬細(xì)胞表型重編程（M2 到 M1），旨在恢復(fù)抗腫瘤免疫力并改善治療反應(yīng)。

該示意圖強(qiáng)調(diào)了 GBM 病理生理學(xué)的多面性，并強(qiáng)調(diào)了綜合靶向治療、免疫治療、代謝干預(yù)和 BBB 調(diào)節(jié)策略的多模式方法對提高療效和改善患者預(yù)后的必要性。

CD8+ T 細(xì)胞衰竭過程中的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)控及功能動態(tài)變化

圖9 CD8? T 細(xì)胞耗竭的轉(zhuǎn)錄與表觀遺傳調(diào)控及其功能動態(tài)

圖9 描述了信號通路和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子之間錯綜復(fù)雜的相互作用，這種相互作用推動了 TME 中 CD8+ T 細(xì)胞的衰竭。關(guān)鍵通路包括PI3K/AKT信號通路和FOXO1/3轉(zhuǎn)錄因子的活性調(diào)節(jié)。在細(xì)胞核中，TCF-1通過上調(diào)ID-3、EOMES、Bcl-2/6和c-Myb等基因促進(jìn)干性。FOXO1/3與TCF-1一起，通過調(diào)節(jié)衰竭相關(guān)基因（ID-2、Tbet、Blimp-1、RUNX3和TCF-7），抑制效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）的功能。衰竭的 T 細(xì)胞會經(jīng)歷一個連續(xù)過程，從祖細(xì)胞樣（pro/stem-like Tex）狀態(tài)（PD-1-low、TCF-1+ 和 CXCR3+）過渡到最終衰竭（terminal Tex）狀態(tài)（PD-1hi、TOXhi 和 TCF-1-）。FOXO1/3 還能控制抗氧化基因和促凋亡基因，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期停滯基因，維持細(xì)胞完整性并上調(diào) PD-1 和 TOX。PD-1 和 TOX 起著表觀遺傳調(diào)控中心媒介的作用，影響染色質(zhì)的可及性和轉(zhuǎn)錄程序，從而穩(wěn)定衰竭表型。這種 PD-1 表觀遺傳學(xué)調(diào)控塑造了腫瘤微環(huán)境中的 T 細(xì)胞功能和代謝適應(yīng)性。

盡管在了解 GBM 發(fā)病機(jī)制方面取得了重大進(jìn)展，但由于腫瘤的異質(zhì)性、適應(yīng)性以及與 TME 的復(fù)雜相互作用，有效的治療方法仍然難以捉摸。未來的研究必須優(yōu)先考慮同時針對多種致癌通路的新型藥物組合療法，以破壞 GBM 的適應(yīng)機(jī)制并克服耐藥性。通過將基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)和表觀基因組學(xué)見解與生物標(biāo)志物驅(qū)動的治療選擇和人工智能驅(qū)動的預(yù)測模型相結(jié)合，個性化和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了前景廣闊的策略。這些方法通過識別患者的特異性弱點來優(yōu)化治療方案。然而，要充分發(fā)揮這些方法的臨床潛力，還必須應(yīng)對生物標(biāo)志物驗證、完善治療范式和確保先進(jìn)診斷的可及性等挑戰(zhàn)。免疫療法前景廣闊，但也面臨著 T 細(xì)胞衰竭、檢查點抑制劑抗藥性和抗原異質(zhì)性等障礙。未來的研究方向應(yīng)集中在重編程免疫抑制TME、增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤和功能以及開發(fā)下一代免疫療法。改進(jìn)的 CAR-T 細(xì)胞設(shè)計、基于 OV 的療法和基于 mRNA 的癌癥疫苗等創(chuàng)新技術(shù)與代謝和表觀遺傳學(xué)修飾相結(jié)合，可顯著提高免疫反應(yīng)。此外，克服 BBB 和藥物外流等關(guān)鍵障礙對于改善藥物輸送和減少腫瘤復(fù)發(fā)至關(guān)重要。聚焦超聲、納米材料藥物載體和電場療法等新興技術(shù)為提高治療滲透和療效提供了新的解決方案。精準(zhǔn)治療、分子靶向、免疫調(diào)節(jié)和代謝干預(yù)的整合為應(yīng)對 GBM 提供了一個全面的框架。跨學(xué)科合作和創(chuàng)新性臨床試驗設(shè)計對于將這些科學(xué)進(jìn)步轉(zhuǎn)化為變革性臨床干預(yù)措施至關(guān)重要。通過利用這些創(chuàng)新策略，該領(lǐng)域已更接近于顯著改善 GBM 患者的生存和生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

Singh S, Dey D, et al. Glioblastoma at the crossroads: current understanding and future therapeutic horizons. Signal Transduct Target Ther. 2025 Jul 9;10(1):213. 

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02299-4

來源于【研壹生物】

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