膠質(zhì)母細胞瘤作為成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)最具侵襲性的原發(fā)性惡性腫瘤，其治療仍面臨重大挑戰(zhàn)。目前臨床治療靶標(biāo)研究進展緩慢，關(guān)鍵性突破尚未實現(xiàn)，這一困境已成為神經(jīng)腫瘤領(lǐng)域亟待解決的核心問題。

      膠質(zhì)母細胞瘤特征性的異常血管新生不僅為腫瘤提供營養(yǎng)和氧氣支持，更構(gòu)成了獨特的腫瘤微環(huán)境【1, 2】。這些結(jié)構(gòu)紊亂的新生血管由血管內(nèi)皮細胞通過分泌VEGF等促血管生成因子主導(dǎo)形成【3, 4】。值得注意的是，臨床研究發(fā)現(xiàn)CXCL10高表達的血管內(nèi)皮細胞與CAR-T細胞治療的良好預(yù)后相關(guān)，揭示了膠質(zhì)母細胞瘤微環(huán)境中內(nèi)皮細胞功能表型的高度異質(zhì)性【5】。另一方面，膠質(zhì)母細胞瘤干細胞（Glioblastoma stem cells，GSCs）作為具有自我更新和多向分化潛能的腫瘤起始細胞亞群，不僅是腫瘤發(fā)生發(fā)展的驅(qū)動力，更是治療抵抗和復(fù)發(fā)的重要根源。GSCs傾向于定位于血管周圍微環(huán)境，通過與內(nèi)皮細胞的復(fù)雜雙向互作維持其干性特征【6】。然而，研究發(fā)現(xiàn)缺氧微環(huán)境中的異常血管形成以及抗血管藥物貝伐單抗的治療可能反而增強GSCs的干性和腫瘤侵襲性，這一矛盾現(xiàn)象凸顯了內(nèi)皮細胞對GSCs調(diào)控機制的復(fù)雜性【7】。因此，深入探究內(nèi)皮細胞與GSCs間通訊的關(guān)鍵分子及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)【8】，可能為膠質(zhì)母細胞瘤的藥物新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)提供重要的理論依據(jù)。

      近日，南京醫(yī)科大學(xué)研究團隊在Cell Death & Differentiation雜志發(fā)表題為Endothelial cells-derived SEMA3G suppresses glioblastoma stem cells by inducing c-Myc degradation的研究論文，闡明了內(nèi)皮細胞來源的SEMA3G通過誘導(dǎo)干細胞關(guān)鍵標(biāo)志物c-Myc的降解破壞GSCs干性維持的內(nèi)在驅(qū)動力，從而抑制膠質(zhì)母細胞瘤的惡性進展。這一研究揭示了靶向SEMA3G-c-Myc軸可能為膠質(zhì)母細胞瘤患者提供新的治療策略。

研究團隊從血管內(nèi)皮細胞功能調(diào)控角度，通過分析膠質(zhì)母細胞瘤患者腫瘤組織及癌旁組織的單細胞RNA測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞和血管內(nèi)皮細胞存在大量差異基因表達。其中，內(nèi)皮細胞SEMA3G基因的下調(diào)最為顯著。臨床樣本分析進一步證實，膠質(zhì)母細胞瘤患者的腫瘤組織、腦脊液中SEMA3G水平均顯著低于非腫瘤患者。這些證據(jù)提示，內(nèi)皮細胞特異性表達的SEMA3G可能參與了膠質(zhì)母細胞瘤進展，其表達水平變化可能具有潛在臨床診斷價值。

  隨后，研究團隊著眼于膠質(zhì)母細胞瘤的細胞間通訊異常機制的解析，通過CellChat以及免疫組化等實驗分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞是血管源性SEMA3G信號分子的主要作用靶細胞。動物實驗結(jié)果表明，內(nèi)皮細胞特異性Sema3G缺失促進原位膠質(zhì)瘤的生長并縮短荷瘤小鼠的生存期。反之，SEMA3G過表達則明顯抑制腫瘤生長并延長生存時間。體外功能實驗結(jié)果提示，內(nèi)皮細胞來源的SEMA3G蛋白抑制了GSCs的自我更新和神經(jīng)球形成能力。

  進一步的機制研究與靶標(biāo)確證研究，發(fā)現(xiàn)SEMA3G通過作用于GSCs的NRP2/PLXNA1受體復(fù)合物特異性抑制Cdc42-GTP活性（而非RhoA/Rac1），而Cdc42活性狀態(tài)則動態(tài)調(diào)控與E3泛素連接酶WWP2的結(jié)合偏好：活性Cdc42優(yōu)先結(jié)合WWP2并保護c-Myc免于降解，而SEMA3G通過抑制Cdc42活性促使WWP2轉(zhuǎn)位至c-Myc，介導(dǎo)c-Myc泛素化降解，從而破壞GSCs干性，抑制膠質(zhì)母細胞瘤的生長。

綜上，本研究在國際上系統(tǒng)性闡明腦血管內(nèi)皮源性SEMA3G通過NRP2/PLXNA1-Cdc42-WWP2-c-Myc級聯(lián)信號軸調(diào)控GSCs干性的分子機制，具有以下重要科學(xué)價值：1）創(chuàng)新性提出“血管源性信號分子-腫瘤干細胞對話”調(diào)控新模式，突破傳統(tǒng)腫瘤細胞自主性研究范式，為探究腫瘤微環(huán)境對干細胞特的調(diào)控機制提供了全新思路；2）首次揭示Cdc42活性狀態(tài)動態(tài)調(diào)控WWP2-c-Myc結(jié)合取向的精確分子開關(guān)，填補了細胞外信號分子與胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控之間的關(guān)鍵知識空白；3）發(fā)現(xiàn)SEMA3G-NRP2/PLXNA1這一可靶向干預(yù)的分子通路，為開發(fā)針對膠質(zhì)母細胞瘤微環(huán)境的精準(zhǔn)治療策略提供了候選新靶點。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01534-3

參考文獻

[1] Zhao Z, Zhang KN, Wang Q, Li G, Zeng F, Zhang Y, et al. Chinese Glioma Genome Atlas (CGGA): A Comprehensive Resource with Functional Genomic Data from Chinese Glioma Patients. GenomProteomBioinf. 2021 Feb;19(1):1-12.

[2]  Carlson JC, Cantu Gutierrez M, Lozzi B, Huang-Hobbs E, Turner WD, Tepe B, et al. Identification of diverse tumor endothelial cell populations in malignant glioma. Neuro Oncol. 2021 Jun 1;23(6):932-944.

[3]  Charles N, Ozawa T, Squatrito M, Bleau AM, Brennan CW, Hambardzumyan D, et al. Perivascular nitric oxide activates notch signaling and promotes stem-like character in PDGF-induced glioma cells. Cell Stem Cell. 2010 Feb 5;6(2):141-52.

[4]  Chen DY, Sun NH, Chen X, Gong JJ, Yuan ST, Hu ZZ, Lu NHN, Jakob K, Fukunaga K, Liu Q, LuYM, HanF. Endothelium-derived semaphorin 3G attenuates ischemic retinopathy by coordinating β-catenin-dependent vascular remodeling. J Clin Invest. 2021 Feb 15;131(4):e135296.

[5] Brown CE, Hibbard JC, Alizadeh D, Blanchard MS, Natri HM, Wang D, et al. Locoregional delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial. Nature medicine 2024, 30(4): 1001-1012.

[6] Kang QM, Wang J, Chen SM, Song SR, Yu SC. Glioma-associated mesenchymal stem cells. Brain. 2024 Mar 1;147(3):755-765.

[7] Gilbert MR, Dignam JJ, Armstrong TS, Wefel JS, Blumenthal DT, Vogelbaum MA, et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014 Feb 20;370(8):699-708.

[8] Tan C, Lu NN, Wang CK, Chen DY, Sun NH, LyuH, Jakob K, Shi WX, Fukunaga K, Lu YM, Han F.Endothelium-Derived Semaphorin 3G Regulates Hippocampal Synaptic Structure and Plasticity via Neuropilin-2/PlexinA4. Neuron. 2019 Mar 6;101(5):920-937.

來源于【BioArt 腦前沿資訊】

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