引言

我們身體里的每一個細(xì)胞，都像一座運(yùn)轉(zhuǎn)精密的微型工廠。在這個工廠里，各種“機(jī)器”和“傳送帶”忙碌地工作，維持著生命的活力。其中，有一種被稱為Retromer復(fù)合物 (Retromer complex) 的“清道夫”系統(tǒng)，默默地守護(hù)著細(xì)胞的秩序，它負(fù)責(zé)回收和再利用細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸錯誤的蛋白質(zhì)。你可能覺得這只是細(xì)胞內(nèi)一個普通的“環(huán)保部門”，但一項(xiàng)最新的研究卻揭示了一個令人震驚的秘密：這個“清道夫”不僅負(fù)責(zé)“垃圾回收”，還暗藏著調(diào)控細(xì)胞能量生產(chǎn)的關(guān)鍵“開關(guān)”，甚至與癌癥的耐藥性息息相關(guān)！

為什么有些癌癥在初期治療效果顯著，但很快又會復(fù)發(fā)，甚至對原本有效的藥物產(chǎn)生抵抗？3月26日這項(xiàng)發(fā)表在《Nature》上的研究“Oxidation of retromer complex controls mitochondrial translation”，為我們揭開了其中一個意想不到的謎團(tuán)。研究人員發(fā)現(xiàn)，Retromer復(fù)合物中的一個核心蛋白——VPS35，竟然能夠感知細(xì)胞內(nèi)的氧化水平，并以此來調(diào)控細(xì)胞的“能量工廠”——線粒體 (mitochondria) 的工作效率。更令人驚訝的是，在對化療藥物產(chǎn)生抵抗的癌細(xì)胞中，VPS35蛋白的氧化狀態(tài)竟然異常低下，而這似乎成為了癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)和藥物攻擊的“秘密武器”。

這項(xiàng)研究如同在平靜的湖面投下了一顆重磅炸彈，顛覆了我們對Retromer復(fù)合物的傳統(tǒng)認(rèn)知，也為我們理解癌癥耐藥性的復(fù)雜機(jī)制提供了全新的視角。那么，這個看似不起眼的“清道夫”究竟是如何一步步影響細(xì)胞的命運(yùn)，又是如何在癌癥的治療過程中扮演如此關(guān)鍵的角色呢？

氧化應(yīng)激的“信號燈”：Retromer如何感知并響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)的環(huán)境變化 

生命活動離不開能量，而線粒體正是細(xì)胞內(nèi)生產(chǎn)能量的主要場所。在線粒體內(nèi)部，通過一系列復(fù)雜的生化反應(yīng)，營養(yǎng)物質(zhì)被轉(zhuǎn)化為細(xì)胞可以利用的能量形式——三磷酸腺苷 (ATP)。這個被稱為氧化磷酸化 (oxidative phosphorylation) 的過程，在高效產(chǎn)生能量的同時，也會不可避免地產(chǎn)生一些副產(chǎn)物，其中就包括活性氧物質(zhì) (Reactive Oxygen Species, ROS)。適量的ROS在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中扮演著重要的角色，例如參與免疫反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等過程。然而，當(dāng)細(xì)胞受到外界刺激，如化療藥物的作用時，ROS的產(chǎn)生會急劇增加，導(dǎo)致細(xì)胞處于一種被稱為氧化應(yīng)激 (oxidative stress) 的狀態(tài)。過量的ROS會對細(xì)胞內(nèi)的各種成分造成損傷，威脅細(xì)胞的生存。這項(xiàng)最新的研究揭示，Retromer復(fù)合物中的核心蛋白——VPS35，就像一個靈敏的“傳感器”，能夠感知細(xì)胞內(nèi)ROS水平的變化。研究人員發(fā)現(xiàn)，在ROS水平升高的情況下，VPS35蛋白上的特定半胱氨酸殘基 (cysteine residues) 會發(fā)生氧化修飾。這種氧化修飾就像給VPS35蛋白安裝了一個“信號燈”，改變了其結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而影響整個Retromer復(fù)合物的活性。這意味著Retromer復(fù)合物不僅僅是一個被動的“垃圾回收站”，更像是一個能夠主動感知環(huán)境變化并做出響應(yīng)的智能系統(tǒng)。

VPS35的“氧化開關(guān)”：如何精準(zhǔn)調(diào)控線粒體翻譯的關(guān)鍵環(huán)節(jié) 

那么，VPS35蛋白的氧化修飾是如何影響線粒體功能的呢？研究人員將目光聚焦于線粒體內(nèi)部一個至關(guān)重要的過程——線粒體翻譯 (mitochondrial translation)。線粒體擁有自己獨(dú)立的遺傳物質(zhì)——線粒體DNA，它編碼了線粒體呼吸鏈 (respiratory chain) 中的關(guān)鍵蛋白亞基。呼吸鏈?zhǔn)茄趸姿峄暮诵慕M成部分，負(fù)責(zé)將電子傳遞過程產(chǎn)生的能量轉(zhuǎn)化為ATP。因此，線粒體翻譯的效率直接決定了線粒體的“發(fā)電”能力。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)VPS35蛋白被氧化后，Retromer復(fù)合物的功能會受到抑制，導(dǎo)致其與線粒體表面的某些特定蛋白的相互作用減弱。這種相互作用的減弱，最終會影響線粒體內(nèi)部的翻譯機(jī)器，導(dǎo)致線粒體翻譯效率的下降。研究人員通過一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一點(diǎn)。他們利用一種可以標(biāo)記新合成蛋白質(zhì)的技術(shù)，觀察到在VPS35被氧化的細(xì)胞中，新合成的線粒體蛋白的量明顯減少，這直接表明線粒體翻譯受到了抑制。這一發(fā)現(xiàn)揭示了Retromer復(fù)合物通過VPS35的氧化狀態(tài)，對線粒體的核心功能——能量產(chǎn)生進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控的分子機(jī)制。

癌細(xì)胞的“生存之道”：利用VPS35的低氧化水平抵抗化療藥物

這項(xiàng)研究中最令人驚訝和具有臨床意義的發(fā)現(xiàn)是，腫瘤細(xì)胞竟然能夠巧妙地利用VPS35蛋白的氧化狀態(tài)來抵抗化療藥物的攻擊。研究人員以卵巢癌細(xì)胞為模型進(jìn)行了深入研究，選擇了對化療藥物順鉑 (cisplatin) 敏感和耐藥的細(xì)胞系進(jìn)行比較。他們驚奇地發(fā)現(xiàn)，與敏感細(xì)胞相比，耐藥的卵巢癌細(xì)胞中VPS35蛋白的氧化水平顯著降低。這似乎與我們通常認(rèn)為的氧化應(yīng)激與疾病發(fā)生相關(guān)的認(rèn)知相悖。為了探究其中的原因，研究人員進(jìn)一步分析了癌細(xì)胞在接觸順鉑后ROS水平的變化。他們發(fā)現(xiàn)，順鉑會誘導(dǎo)癌細(xì)胞產(chǎn)生大量的ROS。然而，耐藥的癌細(xì)胞似乎能夠通過某種機(jī)制，主動降低VPS35蛋白的氧化水平，從而增強(qiáng)Retromer復(fù)合物的功能，最終導(dǎo)致線粒體翻譯的增加。研究人員推測，線粒體功能的增強(qiáng)可以為耐藥的癌細(xì)胞提供更多的能量，幫助它們抵抗化療藥物帶來的損傷，從而實(shí)現(xiàn)“絕地反擊”。為了驗(yàn)證這個假設(shè)，研究人員進(jìn)行了多項(xiàng)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)。他們利用基因編輯技術(shù)敲低了敏感卵巢癌細(xì)胞中VPS35蛋白的表達(dá)水平，模擬了VPS35功能增強(qiáng)的狀態(tài)。結(jié)果顯示，這些細(xì)胞對順鉑的敏感性顯著降低，變得更加耐藥。此外，他們還構(gòu)建了一種不能被氧化的VPS35突變體，在敏感細(xì)胞中表達(dá)這種突變體后，細(xì)胞也表現(xiàn)出了對順鉑的抵抗性。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果強(qiáng)有力地證明了VPS35蛋白的低氧化水平是卵巢癌細(xì)胞產(chǎn)生順鉑耐藥性的關(guān)鍵因素之一。更令人興奮的是，研究人員在肺癌等其他類型的癌癥細(xì)胞中也觀察到了類似的現(xiàn)象，這暗示著Retromer復(fù)合物的氧化調(diào)控可能在多種癌癥的耐藥機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。

線粒體翻譯的“引擎轟鳴”：為細(xì)胞提供源源不斷的能量和抵抗力 

既然VPS35蛋白的氧化狀態(tài)能夠顯著影響線粒體翻譯，那么線粒體翻譯對于細(xì)胞的生存和抵抗外界壓力到底有多重要呢？我們可以將線粒體翻譯想象成線粒體這個“能量工廠”的核心生產(chǎn)線，它負(fù)責(zé)合成呼吸鏈中的關(guān)鍵蛋白亞基。這些蛋白亞基就像工廠里的核心零部件，它們的正常組裝和功能對于線粒體高效地產(chǎn)生ATP至關(guān)重要。當(dāng)線粒體翻譯效率低下時，線粒體的“發(fā)電”能力就會減弱，細(xì)胞就會因?yàn)槟芰坎蛔愣兊么嗳?。相反，?dāng)線粒體翻譯增強(qiáng)時，線粒體就能生產(chǎn)更多的呼吸鏈蛋白，從而提高氧化磷酸化的效率，為細(xì)胞提供更充足的能量。在面對外界壓力，例如化療藥物的攻擊時，充足的能量儲備就顯得尤為重要。它可以幫助細(xì)胞維持正常的生理功能，修復(fù)損傷，甚至啟動一些保護(hù)機(jī)制來抵抗藥物的毒性作用。這項(xiàng)研究中觀察到的，在VPS35低氧化水平的癌細(xì)胞中線粒體翻譯的增強(qiáng)，正是癌細(xì)胞為了在化療藥物的“圍剿”中生存下來而采取的一種重要的能量策略。

靶向Retromer的“精準(zhǔn)打擊”：為克服癌癥耐藥性帶來新的曙光 

這項(xiàng)開創(chuàng)性的研究不僅揭示了Retromer復(fù)合物在細(xì)胞能量代謝和藥物耐藥性中的關(guān)鍵作用，更重要的是，它為我們開發(fā)全新的癌癥治療策略提供了極具潛力的靶點(diǎn)。既然降低VPS35的氧化水平是癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的重要機(jī)制，那么我們是否可以通過人為地提高癌細(xì)胞中VPS35的氧化水平，來逆轉(zhuǎn)其耐藥性，使其重新對化療藥物敏感呢？研究人員的實(shí)驗(yàn)結(jié)果給出了肯定的答案。他們通過一些實(shí)驗(yàn)方法，例如使用特定的化學(xué)物質(zhì)，人為地增加了耐藥卵巢癌細(xì)胞中VPS35蛋白的氧化水平。令人驚喜的是，他們觀察到這些癌細(xì)胞對順鉑的敏感性顯著提高，化療藥物的殺傷效果也得到了明顯的增強(qiáng)。這表明，通過靶向調(diào)控Retromer復(fù)合物的氧化狀態(tài)，特別是提高VPS35蛋白的氧化水平，可能是一種有效克服癌癥耐藥性的新策略。未來，研究人員將進(jìn)一步研究開發(fā)能夠特異性調(diào)控VPS35蛋白氧化水平的藥物。例如，開發(fā)能夠促進(jìn)VPS35蛋白特定半胱氨酸殘基氧化的藥物，或者抑制那些能夠降低VPS35氧化水平的酶的活性。這些藥物有望與現(xiàn)有的化療藥物聯(lián)合使用，從而提高癌癥治療的療效，并為那些對傳統(tǒng)化療藥物產(chǎn)生耐藥性的患者帶來新的希望。此外，這項(xiàng)研究對于理解其他與線粒體功能障礙相關(guān)的疾病，例如神經(jīng)退行性疾病，也具有重要的借鑒意義。Retromer復(fù)合物的功能異常已被發(fā)現(xiàn)與阿爾茨海默病和帕金森病等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。這項(xiàng)研究揭示的Retromer復(fù)合物與線粒體之間的氧化調(diào)控機(jī)制，為我們深入理解這些復(fù)雜疾病的病理過程提供了新的思路，并可能為開發(fā)新的治療干預(yù)措施提供理論基礎(chǔ)。

總而言之，這項(xiàng)研究的突破性發(fā)現(xiàn)，不僅深化了我們對細(xì)胞基本生物學(xué)過程的理解，更重要的是，它揭示了Retromer復(fù)合物在癌癥耐藥性中的關(guān)鍵作用，并為我們開發(fā)靶向Retromer的新型抗癌療法帶來了充滿希望的曙光。未來，我們期待更多的研究能夠進(jìn)一步探索Retromer復(fù)合物的奧秘，為戰(zhàn)勝癌癥和其他重大疾病貢獻(xiàn)力量。

參考文獻(xiàn)
Zhang J, et al. Oxidation of retromer complex controls mitochondrial translation. Nature. 2025 Mar 26.

來源于【生物探索】

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