Nature | 巨噬細胞代謝與腫瘤微環(huán)境：解碼癌癥治療新靶點
引言：當巨噬細胞成為腫瘤的“幫兇”
在腫瘤微環(huán)境（TME）中，腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）是數(shù)量最多的免疫細胞群之一。它們本應(yīng)是抵御癌細胞的“衛(wèi)士”，卻被腫瘤“策反”，成為促進生長、轉(zhuǎn)移和免疫抑制的關(guān)鍵推手。近年研究發(fā)現(xiàn)，TAM的代謝重編程是這一功能轉(zhuǎn)變的核心機制。通過干預(yù)代謝通路，逆轉(zhuǎn)TAM的促癌表型，正成為癌癥治療的新方向。
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一、巨噬細胞與腫瘤微環(huán)境的“共生關(guān)系”
TAM通過分泌免疫抑制因子（如IL-10、TGF-β）、消耗關(guān)鍵氨基酸（精氨酸、色氨酸）、表達PD-L1等機制，直接抑制CD8+ T細胞的抗腫瘤功能（圖1a）。同時，TAM釋放的IL-6、IL-1β等促炎因子激活癌細胞的STAT3和MAPK通路，驅(qū)動腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移。
臨床數(shù)據(jù)顯示，腫瘤內(nèi)TAM密度越高，患者預(yù)后越差。胰腺癌等高度纖維化的腫瘤中，TAM更通過與膠原互作，形成富含免疫抑制代謝物的“荒漠化”微環(huán)境，進一步削弱抗癌療效。如何在代謝層面“重編程”TAM，成為破局的關(guān)鍵。
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二. TAM的葡萄糖代謝
TAM在腫瘤微環(huán)境中表現(xiàn)出顯著的葡萄糖代謝重編程，其主要特征及影響如下：
1.糖酵解主導的代謝模式
在結(jié)直腸癌等腫瘤中，TAM是微環(huán)境中單細胞水平的最大葡萄糖消耗者。它們偏好糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS），即使在氧充足條件下仍以糖酵解為主。這通過上調(diào)己糖激酶II（HK2）、丙酮酸激酶M2（PKM2）和乳酸脫氫酶A（LDHA）等酶的表達實現(xiàn)。增強的糖酵解促進了促腫瘤功能，例如分泌成熟組織蛋白酶B，支持黑色素瘤和肺癌的轉(zhuǎn)移與化療抵抗。
2. 乳酸的關(guān)鍵作用
腫瘤細胞及TAM產(chǎn)生的乳酸通過多種機制穩(wěn)定缺氧誘導因子-1α（HIF-1α），上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和精氨酸酶1（ARG1），促進腫瘤進展和免疫抑制。乳酸還可轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，通過組蛋白乙?；蛑苯尤轷；閷庖咭种票硇停ㄈ缒z質(zhì)母細胞瘤中IL-10高表達）。乳酸的積累還可通過抑制視黃酸受體γ（RARγ）驅(qū)動IL-6依賴的結(jié)直腸癌細胞生長。
3.微環(huán)境調(diào)節(jié)因子
腫瘤外泌體通過TLR2/NF-κB/HIF-1α通路增強葡萄糖轉(zhuǎn)運體GLUT1表達，增加葡萄糖攝取并誘導PD-L1表達，形成遠端轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的代謝重編程。
缺氧環(huán)境通過HIF-1α上調(diào)糖酵解酶，觸發(fā)促血管生成和免疫抑制分子表達。
mTOR信號整合微環(huán)境中細胞因子與代謝物信號，調(diào)控糖酵解速率；REDD1等內(nèi)源性抑制劑通過限制mTOR活性影響代謝表型。
4.代謝干預(yù)的復(fù)雜性
TAM的糖代謝改變可能通過營養(yǎng)競爭間接影響周圍細胞。例如，抑制REDD1或谷氨酰胺合成酶（GS）可增強TAM糖酵解，減少內(nèi)皮細胞葡萄糖利用，從而抑制轉(zhuǎn)移，但也可能因促炎表型的激活而產(chǎn)生治療矛盾。
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三.TAM的脂質(zhì)代謝
TAM在腫瘤微環(huán)境中的脂質(zhì)代謝通過多種機制驅(qū)動其促腫瘤表型：
1.脂質(zhì)攝取與積累
TAM通過CD36受體大量攝取腫瘤釋放的游離脂肪酸（FFA），進行β-氧化（FAO）供能，維持抗炎表型，CD36的表達增加與TAM的促腫瘤功能相關(guān)。此外，癌細胞來源的細胞外囊泡（EVs）通過CD36被TAM攝取，為其FAO提供原料。TAM攝取的脂肪酸可以在細胞內(nèi)積累形成脂滴，這一過程受到TREM2等受體的調(diào)節(jié)。脂滴的形成與TAM的免疫抑制表型有關(guān)。
2. 脂肪酸氧化（FAO）
TAM通過FAO途徑將脂肪酸轉(zhuǎn)化為能量，這一過程對于維持其促腫瘤表型至關(guān)重要，FAO產(chǎn)生的能量支持TAM的存活和功能。FAO途徑的激活與TAM分泌的免疫抑制因子（如IL-10）有關(guān)，這些因子進一步削弱抗腫瘤免疫反應(yīng)。
3.脂質(zhì)代謝與腫瘤進展
TAM中的COX-2酶通過FAO產(chǎn)生的前體合成前列腺素PGE?，PGE?不僅促進腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，還抑制T細胞活性。此外，肺癌細胞分泌GM-CSF激活TAM的PPARγ，促進脂肪酸和膽固醇釋放以支持腫瘤代謝需求。TAM通過攝取膽固醇支持腫瘤細胞的生長，特別是在去勢抵抗性前列腺癌中，TAM釋放的膽固醇通過雄激素受體激活促進癌細胞增殖。
四.TAM的氨基酸代謝
TAM在腫瘤微環(huán)境中的氨基酸代謝調(diào)控對免疫抑制和腫瘤進展具有關(guān)鍵作用，主要涉及以下幾種氨基酸代謝途徑：
1. 精氨酸（Arginine）代謝：
TAM通過M2型極化依賴的精氨酸酶1（ARG1）將精氨酸分解為鳥氨酸和多胺，同時耗竭微環(huán)境中的精氨酸，抑制CD8? T細胞功能。研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌等纖維化TME中，TAM通過ARG1介導的代謝重編程，抑制T細胞活性并促進肝轉(zhuǎn)移。此外，膠原沉積和TGF-β信號通過機械代謝調(diào)控進一步加劇精氨酸代謝的免疫抑制效應(yīng)。
2. 谷氨酰胺（Glutamine）代謝：
TAM與腫瘤細胞競爭谷氨酰胺。腫瘤細胞通過高表達GFPT2（谷氨酰胺代謝關(guān)鍵酶）搶奪谷氨酰胺，導致TAM線粒體分裂受阻、吞噬功能下降。 抑制谷氨酰胺代謝可增強TAM的糖酵解和促炎表型，同時促進抗腫瘤CD8? T細胞活性。在臨床前模型中，GS（谷氨酰胺合成酶）抑制劑通過抑制TAM的OXPHOS，減少血管生成并增強免疫治療效果。
3. 色氨酸（Tryptophan）代謝：
TAM通過吲哚胺2,3-雙加氧酶（TDO）將色氨酸降解為犬尿氨酸（kynurenine），激活芳烴受體（AhR），驅(qū)動免疫抑制功能。例如，IDH1突變膠質(zhì)瘤通過分泌2-羥基戊二酸上調(diào)TDO，促進CD8? T細胞耗竭。腸道菌群來源的色氨酸代謝物也可通過AhR增強TAM的免疫抑制，例如在胰腺癌中抑制抗腫瘤T細胞應(yīng)答。
4. 絲氨酸（Serine）代謝：
TAM通過糖酵解旁路（3-磷酸甘油酸）合成絲氨酸，這一過程受PERK信號通路調(diào)控。內(nèi)源性絲氨酸促進TAM線粒體功能，維持免疫抑制表型。例如，黑色素瘤中TAM的PERK激活增強絲氨酸合成，促進腫瘤生長。
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五. TAM代謝的異質(zhì)性
TAM的異質(zhì)性源于其起源、空間分布、代謝特征及功能狀態(tài)的動態(tài)調(diào)控。理解這種多樣性對開發(fā)精準靶向策略（如局部納米遞藥系統(tǒng)結(jié)合代謝干預(yù)）至關(guān)重要。
1. 空間異質(zhì)性
在膠質(zhì)母細胞瘤腫瘤核心缺氧區(qū)的巨噬細胞依賴糖酵解，高表達HIF-1α，分泌VEGF促血管生成；在乳腺癌腫瘤浸潤邊緣的巨噬細胞傾向氧化磷酸化（OXPHOS），具有更強的免疫調(diào)節(jié)功能；在胰腺癌模型的纖維化區(qū)域，膠原沉積通過TGF-β信號激活ARG1，驅(qū)動精氨酸代謝抑制CD8? T細胞。
2. 代謝異質(zhì)性
在結(jié)直腸癌TAM是單細胞水平的頂級葡萄糖消耗者，而肝癌TAM通過乳酸誘導組蛋白乳?；?qū)動免疫抑制；乳腺癌TAM以依賴CD36攝取脂肪酸為主，而前列腺癌TAM通過TREM2調(diào)控膽固醇外排支持癌細胞增殖；IDH突變型膠質(zhì)瘤中TAM通過AhR激活色氨酸代謝，而胰腺癌TAM通過ARG1耗竭精氨酸。
3. 功能異質(zhì)性
單細胞測序揭示TAM的多個功能亞群：如促纖維化TARM（TREM2?）與脂滴形成相關(guān)，釋放多胺促進腫瘤基質(zhì)硬化（如胰腺癌、乳腺癌）；免疫抑制M2樣TAM（CD206?）通過IRG1-衣康酸通路抑制TNF-α（如肝癌、結(jié)直腸癌）；炎癥型TAM（STAT1?）：在免疫治療響應(yīng)初期短暫出現(xiàn)，分泌IL-12激活抗腫瘤免疫（如黑色素瘤模型）。
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靶向TAM代謝的藥物開發(fā)
在腫瘤微環(huán)境中， TAM的代謝重編程是促進腫瘤生長和免疫抑制的重要因素。因此，靶向TAM代謝的藥物開發(fā)已成為癌癥治療中的一個重要策略。
1. 谷氨酰胺代謝抑制劑
谷氨酰胺是腫瘤細胞和TAM的重要代謝底物，參與多種生物合成途徑。通過抑制谷氨酰胺代謝，可以減少腫瘤細胞的生長并改變TAM的功能。JHU083 是一種 6-二氮雜-5-氧代-1-正亮氨酸（DON）的前藥，經(jīng)過酶切后釋放活性成分，抑制谷氨酰胺代謝。DRP-104（sirpiglenastat）也是一種谷氨酰胺代謝抑制劑，目前正在臨床試驗中。
2. 糖代謝調(diào)控
TAM 在腫瘤微環(huán)境中傾向于糖酵解，而不是氧化磷酸化。通過調(diào)節(jié)糖代謝，可以改變TAM的免疫抑制特性。TEPP-46 可以防止 PKM2 結(jié)合到 Cd274 啟動子上，從而減少 TAM 中的 PD-L1 表達，相關(guān)的臨床試驗正在進行中（NCT04328740 ）。
3. 脂質(zhì)代謝干預(yù)
TAM 通過攝取腫瘤細胞釋放的游離脂肪酸進行脂肪酸氧化（FAO），這一過程與 TAM 的促腫瘤功能相關(guān)。TREM2 抑制劑和 DGAT 抑制劑可以抑制 TAM 的脂滴形成和脂肪酸儲存，從而改變其代謝和功能。TREM2 抑制劑 PY314 正在進行臨床試驗（NCT04691375），以評估其對 TAM 的影響。
4. 免疫代謝調(diào)節(jié)劑
通過激活或抑制特定的免疫代謝通路，可以調(diào)節(jié) TAM 的功能和表型。TLR7/8 激動劑（如 Resiquimod）和 TLR9 激動劑（如 SD-101）可以通過激活免疫細胞來改變 TAM 的代謝和功能。
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結(jié)語
腫瘤微環(huán)境中的代謝暗戰(zhàn)，既是癌癥猖獗的“幫兇”，也蘊藏著治愈的密碼。從“餓死癌細胞”到“免疫重編程”，代謝靶向治療正帶來范式變革。未來，隨著單細胞技術(shù)與人工智能的融合，我們有望繪制出每個腫瘤的代謝圖譜，真正實現(xiàn)精準免疫代謝治療。
參考資料：
Jin R, et al. Linking macrophage metabolism to function in the tumor microenvironment. Nat Cancer. 2025 Feb;6(2):239-252.