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Nature | 腦腫瘤免疫治療為何屢屢碰壁？研究人員破解髓系細(xì)胞“四副面孔”

來源：生物探索發(fā)布日期：2025.03.05

引言

腦腫瘤治療領(lǐng)域正面臨一個(gè)令人困惑的謎題：為何在其他癌癥中屢建奇功的免疫治療，對惡性膠質(zhì)瘤卻頻頻失效？2月26日發(fā)表于《Nature》的研究“Programs, origins and immunomodulatory functions of myeloid cells in glioma”給出了顛覆性答案——研究人員發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤微環(huán)境中潛藏著一群“雙面間諜”：占據(jù)腫瘤半壁江山的髓系細(xì)胞，竟攜帶四套截然不同的基因程序，在促癌與抗癌之間反復(fù)切換身份。這些細(xì)胞既可能釋放炎癥因子喚醒免疫系統(tǒng)，又能通過清道夫受體吞噬抗癌信號，甚至將常用激素藥物轉(zhuǎn)化為免疫抑制的“幫兇”。

研究團(tuán)隊(duì)通過85例患者腫瘤的單細(xì)胞圖譜解析，首次揭示髓系細(xì)胞并非傳統(tǒng)認(rèn)知的固定類型，而是像“變形金剛”般動態(tài)切換四大程序：系統(tǒng)性炎癥程序（IL1B/TNF）、小膠質(zhì)特異性炎癥程序（CXCR4/PDK4）、補(bǔ)體抑制程序（C1QA/CD163）和清道夫抑制程序（MRC1/LYVE1）。令人震驚的是，這些程序與細(xì)胞來源無關(guān)——無論是大腦原住民小膠質(zhì)細(xì)胞，還是從血液遷移的單核細(xì)胞，都可能在腫瘤微環(huán)境影響下啟動相同程序?？臻g轉(zhuǎn)錄組更描繪出“腫瘤地理學(xué)”圖景：缺氧區(qū)域聚集著清道夫程序細(xì)胞，形成T細(xì)胞的“死亡禁區(qū)”；血管周圍補(bǔ)體程序細(xì)胞構(gòu)筑藥物滲透屏障，而炎癥區(qū)域則成為免疫細(xì)胞的“風(fēng)暴眼”。

更值得警惕的是，臨床常用的地塞米松被發(fā)現(xiàn)可長期激活補(bǔ)體程序，即使停藥兩周，免疫抑制效應(yīng)仍不可逆。但曙光已然顯現(xiàn)：針對表觀遺傳調(diào)控因子p300的抑制劑，在類器官模型中成功將免疫抑制程序逆轉(zhuǎn)60%，為突破治療困局指明新方向。這項(xiàng)研究不僅解開了膠質(zhì)瘤免疫治療失效的謎團(tuán)，更開創(chuàng)了“靶向細(xì)胞程序而非類型”的治療新范式——在未來的精準(zhǔn)醫(yī)療藍(lán)圖中，醫(yī)生或?qū)⑼ㄟ^檢測CSF中的C1QB蛋白，預(yù)判患者對免疫治療的響應(yīng)，并組合表觀遺傳藥物重編程腫瘤微環(huán)境。當(dāng)研究人員破譯了這些“細(xì)胞變形記”的密碼，一場針對腦癌的免疫治療革命正在蓄勢待發(fā)。

腦癌免疫治療的困境：90%患者無效的深層原因

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma）被稱為“神經(jīng)外科的噩夢”——這種生長在大腦深處的惡性腫瘤，每年奪去全球近20萬人的生命。盡管免疫治療在黑色素瘤、肺癌等領(lǐng)域取得突破，但對膠質(zhì)瘤的有效率不足10%。該研究揭示了關(guān)鍵原因：腫瘤中占比高達(dá)50%的髓系細(xì)胞（Myeloid Cells）并非單純的“免疫衛(wèi)士”，而是攜帶四套截然不同的基因程序，在免疫抑制和炎癥反應(yīng)間反復(fù)橫跳。

單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)顯示，膠質(zhì)瘤微環(huán)境中的小膠質(zhì)細(xì)胞（Microglia）、巨噬細(xì)胞（Macrophage）等髓系細(xì)胞呈現(xiàn)驚人異質(zhì)性。它們既可能分泌促炎因子招募T細(xì)胞，也可能通過清除補(bǔ)體蛋白（Complement Proteins）或劫持營養(yǎng)代謝通路，為腫瘤打造“銅墻鐵壁”。更令人震驚的是，這些程序與細(xì)胞來源無關(guān)——無論是大腦原住民（小膠質(zhì)細(xì)胞）還是從血液遷移來的單核細(xì)胞（Monocyte），都可能在腫瘤影響下啟動相同程序。

免疫系統(tǒng)的“特洛伊木馬”：髓系細(xì)胞的四套基因程序

通過整合85例膠質(zhì)瘤患者的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組（scRNA-seq）、染色質(zhì)開放區(qū)域（Chromatin Accessibility）和空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了四套核心程序：

系統(tǒng)性炎癥程序（Systemic Inflammatory Program）

特征基因：IL1B、TNF、CXCL8

功能：釋放細(xì)胞因子招募免疫細(xì)胞，觸發(fā)全身炎癥反應(yīng)

分布：所有腫瘤類型均存在，但易被腫瘤微環(huán)境逆轉(zhuǎn)

小膠質(zhì)炎癥程序（Microglial Inflammatory Program）

特征基因：CXCR4、PDK4、P2RY13

功能：促進(jìn)淋巴細(xì)胞浸潤，與神經(jīng)元互動維持腦部穩(wěn)態(tài)

特異性：僅見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤

補(bǔ)體抑制程序（Complement Immunosuppressive Program）

特征基因：C1QA、VSIG4、CD163

功能：激活補(bǔ)體系統(tǒng)抑制T細(xì)胞，促進(jìn)傷口修復(fù)樣免疫抑制

臨床關(guān)聯(lián)：與地塞米松（Dexamethasone）治療顯著相關(guān)

清道夫抑制程序（Scavenger Immunosuppressive Program）

特征基因：MRC1（CD206）、MSR1（CD204）、LYVE1

功能：通過吞噬代謝廢物、分泌RNASE1等抑制免疫反應(yīng)

預(yù)后意義：高表達(dá)者總生存期縮短30%（P=0.04）

腫瘤的“地理學(xué)”：微環(huán)境如何塑造免疫細(xì)胞命運(yùn)

空間轉(zhuǎn)錄組分析揭示了膠質(zhì)瘤的“生態(tài)位地圖”：

缺氧區(qū)：清道夫程序主導(dǎo)，巨噬細(xì)胞高表達(dá)CD206，與腫瘤細(xì)胞代謝廢物共定位

血管區(qū)：補(bǔ)體程序活躍，C1QB+細(xì)胞包裹新生血管，阻斷藥物滲透

炎癥區(qū)：系統(tǒng)性炎癥與小膠質(zhì)程序共存，形成免疫細(xì)胞“集散中心”

有趣的是，血液來源的單核細(xì)胞一旦進(jìn)入腫瘤，48小時(shí)內(nèi)即可獲得小膠質(zhì)細(xì)胞的特征標(biāo)記物（如TMEM119）。這種跨譜系可塑性（Plasticity）讓髓系細(xì)胞像變色龍般適應(yīng)不同微環(huán)境——例如在低氧環(huán)境下，AP-1轉(zhuǎn)錄因子驅(qū)動巨噬細(xì)胞從促炎表型轉(zhuǎn)為免疫抑制狀態(tài)。

類器官模型揭示治療陷阱：激素為何適得其反？

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建患者來源的膠質(zhì)瘤類器官（GBO），模擬臨床場景發(fā)現(xiàn)：

地塞米松（Dex）在抑制水腫的同時(shí)，通過糖皮質(zhì)激素受體（GR）持續(xù)激活補(bǔ)體程序，即使停藥兩周，免疫抑制效應(yīng)仍不可逆；

干擾素γ（IFNγ）可部分逆轉(zhuǎn)抑制性程序，但需穿透血腦屏障（BBB）的遞送系統(tǒng)；

關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)p300/CBP抑制劑（如GNE-781）能阻斷AP-1通路，使清道夫程序表達(dá)降低60%；

這一發(fā)現(xiàn)解釋了為何許多免疫治療臨床試驗(yàn)失敗——患者在入組前接受的激素治療，已使腫瘤微環(huán)境“預(yù)編程”為免疫荒漠。

臨床啟示錄：四套程序的預(yù)后密碼

對TCGA、GLASS等大型隊(duì)列的再分析顯示：

IDH突變型腫瘤中，小膠質(zhì)程序占比達(dá)35%（vs.野生型15%），可能與2-羥基戊二酸代謝相關(guān)；

復(fù)發(fā)腫瘤中補(bǔ)體程序上升2.8倍，提示免疫抑制的累積效應(yīng)；

清道夫程序高表達(dá)者對PD-1抑制劑應(yīng)答率不足5%，但聯(lián)合p300抑制劑可提升至40%（小鼠模型）；

更驚人的是，空間關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)T調(diào)節(jié)細(xì)胞（Treg）與補(bǔ)體程序細(xì)胞形成“免疫抑制同盟”，而記憶T細(xì)胞則被隔離在缺氧區(qū)外。這種地理隔離為局部給藥提供了理論依據(jù)。

治療新策略：靶向“程序”而非“細(xì)胞類型”

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究者提出三步走策略：

診斷層面：通過CSF檢測補(bǔ)體蛋白（如C1QB）或血漿外泌體中的CD206，預(yù)測免疫治療敏感性

增敏階段：使用p300抑制劑或IL-1β拮抗劑重塑髓系細(xì)胞表型

聯(lián)合治療：CAR-T細(xì)胞搭載缺氧響應(yīng)元件（HRE），靶向清道夫程序富集區(qū)域

目前，靶向VSIG4、CD47等免疫檢查點(diǎn)的納米藥物已在靈長類實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)穿透血腦屏障的能力，聯(lián)合放療可激活“冷腫瘤”轉(zhuǎn)為免疫熱點(diǎn)。

未來：從膠質(zhì)瘤到泛癌種的免疫調(diào)控藍(lán)圖

該研究的范式突破在于：首次證明免疫細(xì)胞功能由其執(zhí)行的“程序”而非發(fā)育起源決定。這一發(fā)現(xiàn)不僅適用于膠質(zhì)瘤——在乳腺癌、肺癌中，系統(tǒng)性炎癥和補(bǔ)體程序同樣主導(dǎo)免疫微環(huán)境。

隨著單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)的普及，未來可能實(shí)現(xiàn)“免疫程序圖譜”的個(gè)體化繪制。例如，通過甲基化標(biāo)記追蹤髓系細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換歷史，或利用CRISPR篩選關(guān)鍵調(diào)控因子。

我們不再問“這些細(xì)胞是什么”，而是“它們正在執(zhí)行什么指令”——這為精準(zhǔn)免疫治療打開了新維度。

膠質(zhì)瘤的免疫微環(huán)境如同一部精密編排的交響樂，而髓系細(xì)胞是手握四份樂譜的指揮家。破解這些樂譜的轉(zhuǎn)換規(guī)則，不僅關(guān)乎腦癌治療的突破，更將重塑我們對腫瘤—免疫互作的認(rèn)知。當(dāng)研究人員的目光從“細(xì)胞身份”轉(zhuǎn)向“程序邏輯”，一場癌癥治療的范式革命正在悄然來臨。

參考文獻(xiàn)

Miller TE, El Farran CA, Couturier CP, Chen Z, D'Antonio JP, Verga J, Villanueva MA, Gonzalez Castro LN, Tong YE, Saadi TA, Chiocca AN, Zhang Y, Fischer DS, Heiland DH, Guerriero JL, Petrecca K, Suva ML, Shalek AK, Bernstein BE. Programs, origins and immunomodulatory functions of myeloid cells in glioma. Nature. 2025 Feb 26. doi: 10.1038/s41586-025-08633-8. Epub ahead of print. PMID: 40011771.

責(zé)編|探索君

排版|探索君

來源于【生物探索】

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Nature | 腦腫瘤免疫治療為何屢屢碰壁？研究人員破解髓系細(xì)胞“四副面孔”

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